冷冻消融

肿瘤的经皮冷冻消融技术以其消融范围大、无痛感、无需全身麻醉、治疗边界清晰、可实时影像监测等系列优点，被认为是一种极具潜力的局部消融技术，近年来在临床上得以迅速推广。当肿瘤遇到冰，到底会发生什么呢？回溯冷冻消融技术的“前世”，又能得到什么启发？未来，冷冻消融技术会成为大势所趋吗？

一、冷冻消融，肿瘤治疗的“绿色疗法”

冷冻消融（Cryoablation）是指通过低温技术冷冻病变组织从而达到原位灭活实体组织的方法，作用原理是利用低温使病变组织快速降温来破坏细胞，引起细胞坏死或凋亡，从而达到治疗目的。由于冷冻消融采用能量交换的物理方法来实现治疗目的，其对人体的创伤及副作用远低于常规的放疗和化疗，因而被人们誉为“绿色疗法”。

二、冷冻消融用于肿瘤治疗的原理

冷冻消融过程由降温和复温两部分组成为一个循环，根据治疗需要决定循环的次数和每个冷冻循环的时间。研究发现冷冻消融对肿瘤的破坏主要包括以下四种机制：直接细胞损伤、血管损伤、细胞凋亡和免疫效应。

1、直接细胞损伤

在降温初始阶段，组织温度降低至-20℃过程中，细胞外冰晶形成，引起细胞外溶质浓度增大，渗透压差导致细胞内水分流到细胞外引发细胞脱水，进而引起细胞的代谢和功能障碍；当温度进一步降低至-40℃以下时，细胞内形成冰晶，冰晶可对线粒体、内质网等细胞器产生机械性损伤，最终导致细胞死亡。有研究认为较快的降温速度主要促使细胞内冰晶形成，缓慢降温主要引发渗透压差导致的细胞损伤。

2、血管损伤

低温冷冻导致血液瘀滞，引发循环受阻是细胞损伤的另一个重要机制。冷冻消融过程中，随着温度的降低，血管收缩明显，血液流速减慢，细胞缺氧导致血管内皮细胞损伤，引起微血栓聚集，加重了组织缺血、缺氧的进程。在复温过程中，当温度上升至80℃时，血管舒张，血管充血，造成血管通透性增加，内皮细胞损伤严重，有研究表明冷冻消融术后发现血管内皮细胞和细胞间连接处在复温两小时后破坏明显。

3、细胞凋亡

与细胞坏死不同，细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主性、有序性的死亡，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用，具有生理性和选择性。Hollister研究发现当细胞所处温度低于-15℃的温度时，细胞主要发生坏死，当温度高于-5℃时，凋亡为主要的致死机制。在冷冻消融过程中，冰球边缘的区域为亚致死性损伤，研究显示亚致死区域内术后12小时以细胞凋亡为主。

4、免疫反应

冷冻消融导致肿瘤细胞坏死，可导致肿瘤抗原完整释放，冷冻消融后树突细胞内的抗原数量远远超过热消融，因而能诱导机体产生更强烈的免疫反应

三、冷冻消融的操作步骤简述

冷冻消融手术时多数用全麻为主，治疗时一般在超声或CT引导下进行穿刺，实时监测穿刺的全过程。手术方式有经皮穿刺，外科手术直视下穿刺，腔镜下穿刺。在超声或CT定位引导下将氩气刀准确穿刺进入肿瘤体内，然后首先启动氩气，可藉氩气在刀尖急速膨胀产生制冷作用，在15秒内将病变组织冷冻至零下140℃~170℃。持续15~20分钟后，关闭氩气，再启动氦气，又可藉氦气在刀尖急速膨胀，急速加热处于超低温状态的病变组织，可使病变组织温度从零下140℃上升至零上20℃~40℃从而施行快速热疗。持续3~5分钟之后，再作冷冻―>复温，至少2个循环（cycles）。冷冻持续至冰球覆盖整个肿瘤及其周围5－10毫米的正常组织。对于大的肿瘤，常需同时插入多根冷冻探针冷冻。根据需要，有时要作至少2~3次循环。此种冷热逆转疗法，能够有效摧毁病变组织。其降温及升温的速度、时间和温度，摧毁区域的尺寸与形状，可由超声或CT等实时监测，并由计算机精确设定和控制。更重要的是由于氩氦刀制冷或加热只局限在刀尖端，刀杆不会对穿刺路径上的组织产生冷热伤害。

四、冷冻消融的优点

1.冷冻消融疗法是一种局部的、独立的肿瘤微创治疗，可单独地应用于实体肿瘤的治疗，也可与常规疗法如手术、化疗或放疗等联合使用；

　　2.冷冻消融疗法与手术联合使用可减少或消除肿瘤切除时癌细胞扩散的危险；

　　3.冷冻消融疗法属于微创物理治疗，与手术相比，对正常组织破坏少，创伤性小，可反复施行；

　　4.冷冻消融后的组织不取出，特别在经皮冷冻消融时，出血少，术程短，术后病人恢复快；

　　5.冷冻探针口径小（一般1.4~2毫米），对病人侵袭性小；

　　6.冷冻消融治疗不会产生化疗/放疗时出现的毒副作用；

　　7. 冷冻消融疗法几乎适用于所有实质性肿瘤，与其他消融方法不同，氩氦刀冷冻消融疗法既能治疗小肿瘤，也能治疗体积较大的(直径大于5cm)治疗；既可治疗单个肿瘤，也可治疗多发性癌种;由于血管内血流的释热作用，冷冻消融不易引起大血管损伤，以至于也可以治疗不能手术切除的邻近大血管的肿瘤；

　　8. 冷冻消融疗法既能局部清除肿瘤，特别清除手术无法切除的病变，又能激发机体抗肿瘤免疫功能，清除未被冷冻的或转移性肿瘤；

　　9.冷冻消融疗法与化疗或放疗有协同作用。姑息性靶向冷冻消融治疗后，可以减少放化疗剂量和治疗时间，减少放化疗并发症的发生，能较好控制局部晚期肿瘤或减缓肿瘤进展速度。